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【CMDE】乙型肝炎病毒RNA（HBV-RNA）測(cè)定試劑盒（PCR-熒光探針?lè)ǎ┳?cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告公開(kāi)

日期:2022-12-15

受理號(hào)：CSZ1900206

體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告

產(chǎn)品中文名稱：乙型肝炎病毒 RNA（HBV-RNA）測(cè)定試劑盒（PCR-熒光探針?lè)ǎ?/span>

產(chǎn)品管理類(lèi)別：第三類(lèi)

申請(qǐng)人名稱：北京熱景生物技術(shù)股份有限公司

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

基本信息

一、申請(qǐng)人名稱

北京熱景生物技術(shù)股份有限公司

二、申請(qǐng)人住所

北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地天富街?9?號(hào)?9?幢

三、生產(chǎn)地址

北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地天富街?9?號(hào)?9?幢

技術(shù)審評(píng)概述

一、產(chǎn)品概述

(一)?產(chǎn)品主要組成成分

本試劑盒由?A?盒（磁珠法核酸提取試劑）和?B?盒（擴(kuò)增反應(yīng)試劑）組成，主要組成成分見(jiàn)表1。

具體內(nèi)容詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

（二）產(chǎn)品預(yù)期用途

本試劑盒用于體外定量測(cè)定人血清樣本中的乙型肝炎病毒 RNA（HBV-RNA）。

已有研究數(shù)據(jù)顯示，外周血血清中 HBV-RNA 可反映肝內(nèi) HBV 病毒的轉(zhuǎn)錄活性，在部分血清中HBV DNA 低于檢測(cè)下限的樣本中，HBV-RNA 仍可以被檢測(cè)到。同時(shí)，在NAs治療中，血清HBV-RNA 可輔助作為 HBeAg 轉(zhuǎn)陰的預(yù)測(cè)的指標(biāo)之一，血清 HBV-RNA 結(jié)果為陰性，需要結(jié)合其他指標(biāo)共同用于指導(dǎo) NAs 的治療。該檢測(cè)結(jié)果不得作為患者病情評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)，必須結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。本試劑盒不得用于 HBV 的血液篩查。

（三）產(chǎn)品包裝規(guī)格

48 人份/盒。

（四）產(chǎn)品檢驗(yàn)原理

本試劑盒（PCR-熒光探針?lè)ǎ┎捎么胖榉ㄌ崛⊙逯械?HBV-RNA。特異性地檢測(cè) HBV-RNA 的保守區(qū)域。檢測(cè)試劑內(nèi)含有一條反轉(zhuǎn)錄引物、一對(duì)特異性擴(kuò)增引物以及一條熒光探針，與 RT-PCR 反應(yīng)緩沖液，Taq 酶，逆轉(zhuǎn)錄酶等共同配制成 RT-PCR 反應(yīng)液，在實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 儀上進(jìn)行一步法 RT-PCR 擴(kuò)增，實(shí)現(xiàn)對(duì)血清樣本中 HBV-RNA 的檢測(cè)。

二、?臨床前研究概述

(一)?主要原材料

1. 主要原材料的選擇

本產(chǎn)品的主要原材料包括：引物、探針、假病毒、RT-PCR 反應(yīng)體系（包括 10×RT-PCR Buffer（含 dNTPs）、逆轉(zhuǎn)錄酶和 TaqDNA 聚合酶混合液）、磁珠法核酸提取試劑等，這些原材料均是通過(guò)外購(gòu)方式獲得。其中，引物和探針均為申請(qǐng)人自行設(shè)計(jì)，由專業(yè)的合成公司合成和純化后獲得。

申請(qǐng)人從有資質(zhì)的供應(yīng)商中，通過(guò)功能性試驗(yàn)，篩選出最佳原材料和供應(yīng)商。制定了各主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)檢驗(yàn)合格。

2.企業(yè)參考品設(shè)置情況

該產(chǎn)品企業(yè)參考品包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、精密度參考品、檢出限參考品、準(zhǔn)確度參考品、樣本線性參考品、核酸提取功能參考品，參考品采用臨床樣本制備而成。組成如下：

陽(yáng)性參考品共 10?份，分別命名為陽(yáng)性參考品 P1~P10，來(lái)源于 HBV-RNA 陽(yáng)性樣本，涵蓋B型、C型和D型。

陰性參考品共10份，分別命名為陰性參考品?N1~N10，涵蓋正常人樣本、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒1型、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒和梅毒樣本。

精密度參考品共 2 份，分別命名為精密度參考品 J1~J2，采用 HBV-RNA 陽(yáng)性樣本梯度稀釋而成。

檢出限參考品?1?份，命名為檢出限參考品?S1，采用?HBV-RNA 陽(yáng)性樣本稀釋而成，濃度為 300copies/mL 。

準(zhǔn)確度參考品共 5 份，分別命名為準(zhǔn)確度參考品 Y1~Y5，采用 HBV-RNA 陽(yáng)性樣本梯度稀釋而成，濃度分別為2.0×107copies/mL、 2.0×106copies/mL 、2.0×105copies/mL 、2.0×104copies/mL、2.0×103copies/mL。

樣本線性參考品 1 份，命名為樣本線性參考品 L，采用 HBV-RNA 陽(yáng)性樣本稀釋而成。

核酸提取功能參考品共 12 份，分別命名為核酸提取功能參考品 T1~T12，其中 T1~T8 采用含內(nèi)源性干擾物質(zhì)的 HBV- RNA 陽(yáng)性樣本稀釋而成，T1、T5、T9 含血紅蛋白，T2、T6、 T10?含甘油三脂，T3、T7、T11 含總 IgG，T4、T8、T12 含?總膽紅素，T9~T12 為陰性血清樣本。

以上臨床樣本采用數(shù)字 PCR 法和實(shí)時(shí)熒光 PCR 法進(jìn)行確認(rèn)。各企業(yè)參考品用于產(chǎn)品準(zhǔn)確性、特異性、檢出限、精密度、線性、核酸提取功能等的檢測(cè)。

本試劑盒設(shè)置了陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品，用于檢測(cè)過(guò)程中試劑盒和儀器的質(zhì)量控制。此外，每個(gè)樣本均檢測(cè) 1 個(gè)?內(nèi)標(biāo)，用于評(píng)估核酸提取和 PCR 擴(kuò)增的質(zhì)量和結(jié)果的判讀。

(二)生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究

申請(qǐng)人對(duì)試劑盒反應(yīng)體系的研究包括對(duì) HBV-RNA?特異性引物/探針濃度的確定、內(nèi)標(biāo)引物/探針濃度的確定、反應(yīng)液的選擇、反應(yīng)體積的確定、核酸提取試劑的確定、DNA 酶 I 的用量確定等；對(duì)反應(yīng)條件的研究包括 PCR 退火溫度、擴(kuò)增循環(huán)數(shù)、擴(kuò)增反應(yīng)時(shí)間，DNA 酶 I 的作用溫度和時(shí)間的篩選和優(yōu)化；對(duì)樣本用量、內(nèi)標(biāo)用量、核酸提取液體積等進(jìn)行了研究。

申請(qǐng)人通過(guò)功能性實(shí)驗(yàn)，確定了最佳的反應(yīng)體系。并根據(jù)試劑盒中試劑及組件的主要生產(chǎn)工藝的研究結(jié)果，確定了最佳的生產(chǎn)工藝。

（三）分析性能評(píng)估

該產(chǎn)品分析性能評(píng)估內(nèi)容包括核酸提取功能、檢出限、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、分析特異性（交叉反應(yīng)、干擾物質(zhì)）、HBV DNA 干擾濃度等。申請(qǐng)人提交了有效運(yùn)行的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的三批產(chǎn)品在 3 種適用機(jī)型（ ABI Prism7500、LightCycler480、杭州博日 9600plus）上的性能評(píng)估資料。

在核酸提取功能評(píng)估中，申請(qǐng)人使用含有 28mg/dL 總膽紅素、22g/dL 血紅蛋白、3000mg/dL 甘油三酯、40g/L 總 IgG 的 HBV-RNA 陰性血清樣本稀釋已知濃度的HBV-RNA 強(qiáng)陽(yáng)性樣本，制備成高、低濃度樣本進(jìn)行研究，結(jié)果表明以上干擾物質(zhì)對(duì)核酸提取性能無(wú)影響。

在檢出限的性能評(píng)估中，申請(qǐng)人對(duì) HBV-RNA?臨床血清樣本（B 型、C 型、D 型）和 HBV-RNA 假病毒樣本（A 型、E 型、F ?型、G 型）進(jìn)行梯度稀釋，采用三批次試劑對(duì)系列濃度樣本分別進(jìn)行 20?次重復(fù)檢測(cè)，以≥95%陽(yáng)性檢出率的最低稀釋濃度作為檢出限，最終確定該產(chǎn)品檢出限為 300copies/mL。采用三批試劑對(duì) HBV-RNA 臨床血清樣本（B 型、C 型、D 型）和 HBV-RNA 假病毒樣本（A 型、E 型、F 型、G型）進(jìn)行檢出限的重復(fù)性檢測(cè)驗(yàn)證，符合檢出限的性能要求。

在線性范圍的性能評(píng)估中，申請(qǐng)人采用不同基因型的樣本，分別制備?9?個(gè)濃度的樣本進(jìn)行線性范圍研究，產(chǎn)品在1.0×103copies/mL~1.0×108copies/mL 范圍濃度呈線性相關(guān)，線性相關(guān)系數(shù) r＞0.9800，符合線性范圍的性能要求。

在準(zhǔn)確度的性能評(píng)估中，申請(qǐng)人采用?HBV-RNA?陰性樣本對(duì)陽(yáng)性樣本進(jìn)行系列稀釋，分別制備成?2.0×107?copies/mL、2.0?× 106 copies/mL 、2.0?× 105 copies/mL 、2.0?× 104 copies/mL、2.0×103 copies/mL 共 5 個(gè)梯度樣本進(jìn)行準(zhǔn)確度研究，結(jié)果表明檢測(cè)濃度的對(duì)數(shù)值與理論濃度的對(duì)數(shù)值的絕對(duì)偏差不超過(guò)±0.5個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)，符合準(zhǔn)確度的性能要求。

在精密度的性能評(píng)估中，申請(qǐng)人對(duì)高、中?2 個(gè)濃度的?HBV-?RNA?精密度樣本進(jìn)行檢測(cè)，分別對(duì)批內(nèi)、批間檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果表明精密度樣本的變異系數(shù)均不高于5%，符合精密度的性能要求。

分析特異性研究包含交叉反應(yīng)和干擾研究。交叉反應(yīng)的性能評(píng)估中，申請(qǐng)人對(duì)人巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、梅毒、人類(lèi)皰疹病毒 6 型、單純皰疹病毒 1 型、單純皰疹病毒 2 型、甲型流感病毒、丙酸痤瘡桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌樣本進(jìn)行交叉反應(yīng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，上述樣本與本產(chǎn)品均不產(chǎn)生交叉反應(yīng)。

干擾研究實(shí)驗(yàn)中，申請(qǐng)人采用在中低濃度的 HBV-RNA 樣本中加入干擾物質(zhì)的方法進(jìn)行驗(yàn)證，拉米夫定（1.3μg/mL）、阿德福韋酯（21.24ng/mL）、恩替卡韋（3.46μg/mL）、替比夫定（3.69μg/mL）、普通 IFNα（2020pg/mL）、聚乙二醇干擾素α（10.88μg/L）、總膽紅素（≤28mg/dL）、甘油三酯（≤3000mg/dL）、血紅蛋白（≤22g/dL）、總 IgG（≤ 40g/L）及不高于 2×107 IU/mL 的 HBV DNA 對(duì)本產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果均不產(chǎn)生干擾。

（四）陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究

本產(chǎn)品的陽(yáng)性判斷值研究，采用乙肝感染者的血清樣本（B 型、C 型、D 型）及不同人的陰性血清樣本共 249 例，使用本試劑盒進(jìn)行陽(yáng)性判斷值研究，對(duì)檢測(cè)靶標(biāo) Ct 值進(jìn)行 ROC 分析，確定其陽(yáng)性判斷值為靶標(biāo) Ct≤26。通過(guò)對(duì) HBV?DNA?陽(yáng)性/陰性、HBsAg?陽(yáng)性/陰性及?HBeAg?陽(yáng)性/陰性樣本的靶標(biāo)進(jìn)行 Ct 值分析，HBV DNA 陽(yáng)性/陰性、HBsAg 陽(yáng)性/陰性及 HBeAg 陽(yáng)性/陰性對(duì)靶標(biāo)陽(yáng)性判斷值的判定無(wú)影響。

本產(chǎn)品預(yù)測(cè) HBeAg 轉(zhuǎn)陰的陽(yáng)性判斷值研究，采用 79 例慢性HBV感染者（B 型、C 型、D 型）隊(duì)列血清樣本（0?周、48 ?周、5年），使用本試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)檢測(cè)結(jié)果分別計(jì) 算 B、C、D 型的 ROC 曲線和最佳預(yù)測(cè) cutoff 值，結(jié)果顯示?均不具有顯著差異；將 B 型、C 型、D 型樣本合并共同用于確定預(yù)測(cè)治療 5 年后 e 抗原轉(zhuǎn)陰的最佳 cutoff 值為 708copies/mL。此時(shí)的 PPV 為 81.8%，NPV 為 87.0%。

（五）穩(wěn)定性研究

申請(qǐng)人對(duì)本產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開(kāi)瓶及凍融次數(shù)限度穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，同時(shí)，對(duì)樣本的穩(wěn)定性也進(jìn)行了研究，確定了在各種條件下本產(chǎn)品及樣本的有效保存時(shí)間。

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性：將三批次試劑的 A 盒置于 10~30℃，B 盒?置于-20?± 5℃的條件下保存，連續(xù) 7 個(gè)月對(duì)試劑盒的外觀、陰陽(yáng)性符合率、檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度進(jìn)行考察，各項(xiàng)性能指標(biāo)均符合要求，確定產(chǎn)品在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，可穩(wěn)定保存 6 個(gè)月。

此外，申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品的開(kāi)瓶及凍融次數(shù)限度穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性分別進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，產(chǎn)品的性能均滿足產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)聲稱的要求。

三、臨床評(píng)價(jià)概述

申請(qǐng)人在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院、沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院共 3家機(jī)構(gòu)完成了臨床試驗(yàn)，對(duì)考核試劑檢測(cè)人血清中 HBV-RNA 的臨床準(zhǔn)確性和臨床有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

(一)臨床準(zhǔn)確性驗(yàn)證

采用考核試劑與參比方法對(duì)臨床樣本進(jìn)行比較研究試驗(yàn)的方法驗(yàn)證本產(chǎn)品的臨床準(zhǔn)確性。入組樣本為慢性 HBV 感染者、其他肝臟疾病干擾樣本以及非肝臟疾病的正常人血清樣本，共計(jì) 1033 例。參比方法選擇 ABI QuantStudio 3D芯片數(shù)字 PCR 系統(tǒng)。

臨床準(zhǔn)確性研究在?3?家臨床單位共檢測(cè)了?1033?例血清樣本，實(shí)際納入檢測(cè)?1033?例，包括慢性?HBV?感染者樣本?709?例（68.64%），其他肝臟疾病干擾樣本?78?例（7.55%），非肝臟疾病的正常人樣本 246 例（23.81%）；675 例有分型結(jié)果的樣本中，B 基因型 160?例、C 基因型 464 例、D 基因型 51 例。

對(duì)1033例入組血清樣本進(jìn)行考核試劑和參比方法符合率分析，陽(yáng)性符合率? 99.26%（95%CI：98.11%~99.80%）、陰性符合率98.99%（95%CI：97.65%~ 99.67%）、總體符合率 99.13%（95%CI：98.35%?~ 99.60%）；Kappa（K）=0.983，考核試劑和參比方法具有較好的一致性。

相關(guān)性分析顯示考核試劑和參比方法的線性相關(guān)系數(shù) r=0.9864 ，回歸分析得出的線性回歸方程為 y=0.9854x+0.1123，其中截距 a 的 95%的置信區(qū)間為[0.0255，0.1992]，斜率 b 的95%的置信區(qū)間為[0.9693，1.0015]。

對(duì) 675 例有基因分型數(shù)據(jù)的樣本檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。B 基因型血清樣本，考核試劑與參比方法定量檢測(cè)結(jié)果的相?關(guān)系數(shù) r=0.9873，線性回歸方程為 y =?0.9973x +?0.0083，截距 a 的 95%置信區(qū)間為[-0.1876，0.2042]，斜率 b 的 95%置信區(qū)間為[0.9625，1.0321]；C 基因型血清樣本，考核試劑與參比方法定量檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)系數(shù) r=0.9853，線性回歸方程為 y =?0.9876x +?0.1229，截距 a 的 95%置信區(qū)間為[0.0161，0.2296]，斜率 b 的 95%置信區(qū)間為[0.9672，1.0080]；D 基因型血清樣本，考核試劑與參比方法定量檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r=0.9918，線性回歸方程為 y = 1.0241x -?0.1546，截距 a 的 95%置信區(qū)間為[-?0.4375，0.1290]，斜率 b 的 95%置信區(qū)間為[0.9748，1.0732]。考核試劑與參比方法的定量檢測(cè)結(jié)果（lgcopies/mL）之差在±0.5 范圍內(nèi)。

綜上所述，申請(qǐng)人考核試劑與參比方法檢測(cè)結(jié)果一致。

(二)?臨床有效性研究

本研究中分別對(duì)考核試劑定量檢測(cè)血清 HBV-RNA 用于預(yù)測(cè)?NAs?治療患者?HBeAg?轉(zhuǎn)陰、HBV?DNA?低濃度的?CHB?患者中HBV-RNA 的檢出率進(jìn)行臨床有效性研究。

1.考核試劑定量檢測(cè)血清?HBV-RNA 用于預(yù)測(cè)?NAs?抗病毒治療患者?HBeAg?轉(zhuǎn)陰研究

采用考核試劑對(duì)來(lái)源于回顧性隊(duì)列樣本的?78?個(gè)患者（接受 NAs 抗病毒治療的 HBeAg 陽(yáng)性慢性 HBV 感染者）的共 624 例血清樣本進(jìn)行 HBV-RNA 定量檢測(cè)，每個(gè)患者采集 8 個(gè)標(biāo)本，?分別對(duì)應(yīng)治療前和治療中的 8 個(gè)不同檢測(cè)點(diǎn)：即 NAs 抗病毒?治療第?0?周、24 周、48 周、1.5 年、2 年、3 年、4 年、5 年。?優(yōu)選治療第 48 周血清樣本中的 HBV DNA、HBV-RNA 定量值用?于預(yù)測(cè)治療五年后（一個(gè)治療周期）HBeAg 轉(zhuǎn)陰的受試者工作特征曲線（ROC）分析和這些定量值對(duì) HBeAg 轉(zhuǎn)陰的預(yù)測(cè)值分析。

分析結(jié)果顯示，NAs 藥物治療的 78 例 HBeAg 陽(yáng)性患者中，治療 48 周 HBV DNA 定量和 HBV-RNA 定量預(yù)測(cè) NAs 藥物治療五年后? HBeAg 轉(zhuǎn)陰的曲線下面積（AUC）依次為?0.736 和?0.874。

HBV DNA 以 156.0 IU/mL 為閾值獨(dú)立預(yù)測(cè)治療 5 年 HBeAg 轉(zhuǎn)陰的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為 60.9%，陰性預(yù)測(cè)值為 84.4%；HBV-RNA 以 708 copies/mL 為閾值獨(dú)立預(yù)測(cè)治療 5 年 HBeAg 轉(zhuǎn)陰的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為 80.6%，陰性預(yù)測(cè)值為 83.3%。HBV-RNA 在治療 48 周后預(yù)測(cè)五年 HBeAg 轉(zhuǎn)陰的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于血清 HBV DNA 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.?HBV?DNA?低濃度?HBV?感染者中?HBV-RNA?檢出率研究

本次臨床試驗(yàn)共包含?374?例??HBV?DNA ?低濃度（＜500IU/ml）或未檢出樣本，其中 HBV DNA 陰性 227 例。在 HBV DNA 陰性樣本中，HBV-RNA 檢出陽(yáng)性 145 例，陽(yáng)性檢出率為 63.88%（145/227）；在 374 例 HBV DNA＜500IU/mL 的慢性 HBV 感染者樣本中，HBV DNA 檢出陽(yáng)性 147 例，陽(yáng)性檢出率 39.30%（147/374），HBV-RNA?檢出陽(yáng)性? 249 ?例，陽(yáng)性檢出率66.58%（249/374），χ2=54.26，P＜0.05，具有顯著差異。?可見(jiàn)在 HBV ?DNA 低濃度或未檢出的慢性 HBV 感染者中，HBV-RNA 具有較高的檢出率。?

綜上所述，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示本產(chǎn)品的臨床性能滿足技術(shù)審評(píng)要求。

四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定

(一)?受益評(píng)估

本產(chǎn)品可用于對(duì)乙型肝炎病毒感染的輔助診斷，也可以對(duì) NAs 的治療效果作出預(yù)測(cè)。我國(guó)乙型肝炎患者比較多， NAs 治療可以提高乙型肝炎患者的治愈率，單獨(dú)檢測(cè) HBV DNA 可能存在漏檢風(fēng)險(xiǎn)，研究表明，通過(guò)對(duì) HBV DNA 已經(jīng)?檢測(cè)不到的患者進(jìn)行 HBV-RNA 的檢測(cè)，可以輔助對(duì)患者病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

(二)?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

該試劑盒已知和可預(yù)見(jiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)主要有以下幾個(gè)方面：

1. 與預(yù)期用途有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如本產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果非患者病情評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)，未結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。

2. 與生產(chǎn)有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如使用未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或檢驗(yàn)不合格的原材料。

3. 與運(yùn)輸與儲(chǔ)存有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如試劑的運(yùn)輸和儲(chǔ)存超出規(guī)定條件。

4. 與使用有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如使用儀器和試劑時(shí)沒(méi)有按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行操作。

5. ?生物危險(xiǎn)，例如直接丟棄使用后或失效的產(chǎn)品或產(chǎn)品使用過(guò)程中產(chǎn)生的廢棄物未按照醫(yī)療廢棄物統(tǒng)一銷(xiāo)毀處理。

通過(guò)對(duì)乙型肝炎病毒 RNA（HBV-RNA）測(cè)定試劑盒（PCR-?熒光探針?lè)ǎ纳a(chǎn)原材料、配制、檢測(cè)、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用方法及安全注意事項(xiàng)、保存和用后處理等全過(guò)程危害判定、風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)、預(yù)防化解，從產(chǎn)品技術(shù)要求和使用說(shuō)明書(shū)及企業(yè)規(guī)章制度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的全過(guò)程控制和風(fēng)險(xiǎn)防范措施，已將產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降到了驗(yàn)收準(zhǔn)則規(guī)定的可接受范圍內(nèi)，同時(shí)采取降低風(fēng)險(xiǎn)的措施后沒(méi)有引入新的風(fēng)險(xiǎn)。在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來(lái)的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前認(rèn)為該試劑盒的受益大于風(fēng)險(xiǎn)，但是為保證用械安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的防控，已在該試劑盒說(shuō)明書(shū)中提示以下信息：

1.預(yù)期用途：

本試劑盒用于體外定量測(cè)定人血清樣本中的乙型肝炎病毒 RNA（HBV-RNA）。

已有研究數(shù)據(jù)顯示，外周血血清中 HBV-RNA 可反映肝內(nèi) HBV 病毒的轉(zhuǎn)錄活性，在部分血清中 HBV DNA 低于檢測(cè)下限?的樣本中，HBV-RNA 仍可以被檢測(cè)到。同時(shí)，在 NAs 治療中，?血清 HBV-RNA 可輔助作為 HBeAg 轉(zhuǎn)陰的預(yù)測(cè)的指標(biāo)之一，血清 HBV-RNA 結(jié)果為陰性，需要結(jié)合其他指標(biāo)共同用于指導(dǎo) NAs 的治療。該檢測(cè)結(jié)果不得作為患者病情評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)，必須結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。本試劑盒不得用于 HBV 的血液篩查。

2.警示及注意事項(xiàng)：

該試劑盒說(shuō)明書(shū)中明確了該試劑盒檢驗(yàn)方法的局限性及注意事項(xiàng)。

綜合評(píng)價(jià)意見(jiàn)

本申報(bào)項(xiàng)目為境內(nèi)第三類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)。申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第?680?號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)?與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)后，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。

2022?年?11?月?10?日

附件：產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

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